释放皮下注射BCG免疫疗法的力量：这种创新方法如何改变疾病管理并塑造免疫治疗的未来（2025）
- 皮下注射BCG免疫疗法简介
- BCG使用的历史背景和演变
- 作用机制：皮下注射BCG如何刺激免疫
- 当前的临床应用和适应症
- 比较疗效：皮下注射与其他BCG给药方法
- 安全性概况和不良事件管理
- 监管状态和指南（参考who.int和fda.gov）
- 新兴研究和新型治疗靶点
- 市场增长和公众兴趣：趋势和预测（预计到2030年增长20-30%）
- 未来展望：挑战、机遇与前行之路
- 来源与参考文献
皮下注射BCG免疫疗法简介
皮下注射卡介苗（BCG）免疫疗法是一种医学干预，利用减毒的牛结核分枝杆菌（Mycobacterium bovis）菌株来刺激免疫系统。最初作为对抗结核病的疫苗开发，BCG在过去几十年中发现了扩展的免疫疗法角色，特别是在非肌肉侵袭性膀胱癌（NMIBC）和作为其他免疫介导疾病的研究药物。皮下注射途径，即在皮肤下注射，与通常用于肿瘤学的膀胱灌注（膀胱内注射）方法有所不同，主要与疫苗接种和实验性免疫调节相关。
截至2025年，皮下注射BCG免疫疗法仍然是活跃研究和临床关注的主题。世界卫生组织（World Health Organization）继续将BCG列为基本药物，主要用于结核病预防，但也承认其更广泛的免疫学效应。考虑到新兴数据所显示的潜力，BCG的皮下注射正在重新审视，可能调节超出结核病的免疫反应，包括在自身免疫疾病、1型糖尿病，甚至作为一种非特异性免疫增强剂对抗病毒感染。
近年来，BCG的非特异性效应再次引起关注，多个临床试验正在进行或近期完成。例如，国家卫生研究院和学术合作者正在研究皮下注射BCG对于延缓或预防高风险个体1型糖尿病发作的潜力。早期阶段的研究表明，BCG可能通过内源性免疫细胞的表观遗传重编程引起长期免疫调节变化，这一现象被称为“训练免疫”。
在肿瘤学中，尽管膀胱内BCG仍然是NMIBC的标准治疗，但皮下注射BCG正在某些情况下探索作为辅助或替代治疗，特别是在无法进行膀胱内给药或结合免疫疗法的背景下。国家癌症研究所及其他研究机构正在支持研究，以阐明皮下注射BCG在这些情况下的安全性、最佳剂量和疗效。
展望未来几年的发展，皮下注射BCG免疫疗法的前景受到了持续的临床试验、免疫学进展以及全球对新型免疫调节疗法需求的影响。监管机构，如欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局，将密切关注这些进展，特别是当新的适应症和制剂被提出时。未来几年可能会进一步明确皮下注射BCG在传染病预防和免疫介导疾病管理中的角色。
BCG使用的历史背景和演变
皮下注射卡介苗（BCG）免疫疗法的历史发展与BCG作为医疗干预的更广泛发展密切相关。BCG于20世纪初由阿尔贝·卡门特（Albert Calmette）和卡米尔·盖林（Camille Guérin）开发，最初作为对抗结核病的疫苗，其免疫调节特性很快被认为超出了结核病预防的范畴。皮下注射途径成为全球BCG疫苗接种的标准，世界卫生组织（WHO）自20世纪中叶以来建议其在国家免疫计划中的使用。
到1970年代和1980年代，研究人员开始探索BCG作为免疫治疗剂的潜力，尤其是在肿瘤学和自身免疫疾病中。早期临床试验研究了皮下注射BCG用于恶性黑色素瘤、膀胱癌甚至1型糖尿病等疾病，充分利用其刺激先天和适应性免疫反应的能力。然而，在某些适应症中，皮下注射逐渐被膀胱灌注（膀胱内注射）和皮内给药等方法所取代，特别是当这些方法在特定背景下显示出更好的疗效和安全性时。
尽管如此，皮下注射BCG免疫疗法在研究和临床实践中依然存在，特别是在替代给药方法不太可行的地区。21世纪对BCG免疫调节效应的关注再度上升，尤其是在新出现的传染病和寻找非特异性免疫增强剂的背景下。COVID-19疫情期间，多个研究再次探讨了皮下注射BCG作为增强广泛抗病毒免疫的潜在手段，尽管结果呈现出混合状态，大规模推荐尚未实现。
截至2025年，皮下注射BCG免疫疗法的历史演变标志着创新和重新评估的循环。世界卫生组织（WHO）继续监测BCG的应用，而国家监管机构如美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局则监督临床试验和新适应症的批准。未来几年的展望包括对BCG在癌症免疫治疗、自身免疫调节和应对流行病的潜在作用进行持续研究。因此，历史背景为理解当前和未来皮下注射BCG免疫疗法的发展方向提供了基础，科学和临床界正努力发挥其全部潜力。
作用机制：皮下注射BCG如何刺激免疫
皮下注射卡介苗（BCG）免疫疗法利用减毒的牛分枝杆菌菌株的免疫刺激特性来调节宿主免疫反应。其作用机制是多方面的，既涉及先天免疫也涉及适应性免疫。由于临床应用的扩展，2025年这一领域的研究兴趣再次增加。
皮下注射后，BCG被抗原呈递细胞（APCs）如树突状细胞和巨噬细胞吞噬。这触发了一系列先天免疫反应，包括促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α、IL-12）的释放和成本刺激分子的上调。这些事件促进了自然杀伤细胞（NK）和中性粒细胞的招募和激活，增强了初始免疫反应。特别的是，BCG引发了一种被称为“训练免疫”的现象，即先天免疫细胞对后续不相关病原体的反应增强，这一过程是由表观遗传重编程和代谢改变介导的。
适应性免疫反应的特征是T淋巴细胞，特别是Th1型CD4+ T细胞的激活，后者分泌干扰素-γ（IFN-γ）并支持细胞毒性CD8+ T细胞反应。这种Th1偏向对于控制细胞内病原体至关重要，也与BCG免疫疗法中观察到的抗肿瘤效应有关。BCG抗原通过主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递，从而导致抗原特异性T细胞的扩增和免疫记忆的产生。
最近的研究，包括世界卫生组织（WHO）和国家免疫计划支持的研究，突显了BCG的非特异性保护效应，例如降低呼吸道感染发生率和调节自身免疫反应。到2025年，正在进行的临床试验研究皮下注射BCG在1型糖尿病、多发性硬化症中的应用，以及作为癌症免疫治疗的辅助疗法，早期数据表明它可能通过调节性T细胞（Treg）的扩展和改变细胞因子谱来调节免疫。
皮下注射BCG免疫疗法的前景乐观，机制见解将推动下一代BCG基础疫苗和免疫调节剂的设计。世界卫生组织（WHO）和国家监管机构继续监测安全性和有效性，而研究联合体正在阐明BCG诱导免疫的分子通路。随着理解的加深，皮下注射BCG有望在未来几年内在免疫疗法协议中发挥更大作用。
当前的临床应用和适应症
皮下注射卡介苗（BCG）免疫疗法，历史上以其在结核病（TB）预防中的作用而闻名，截至2025年由于其免疫调节特性和超越传染病的潜在应用，重新引起了临床兴趣。皮下注射途径，区别于更常见的皮内给药或膀胱内给药，正在积极探讨用于各种适应症，特别是在肿瘤学和免疫介导疾病中。
目前，BCG免疫疗法的最成熟临床应用仍然在于非肌肉侵袭性膀胱癌（NMIBC）的管理，其中BCG通常通过膀胱内给药方式给药。然而，皮下注射BCG正在研究其诱导系统免疫反应的潜力，可能惠及有晚期或难治性恶性肿瘤的患者。正在进行的多个临床试验正在评估皮下注射BCG作为标准治疗在黑色素瘤、肺癌和某些血液恶性肿瘤中的辅助手段或替代疗法。早期阶段的数据表明，皮下注射BCG可以增强肿瘤特异性免疫反应，尽管明确的疗效结果尚待确定。
在肿瘤学之外，皮下注射BCG也在研究其非特异性免疫刺激效应，特别是在自身免疫疾病和作为疫苗策略的潜在辅助疗法方面。例如，针对1型糖尿病的研究仍在进行，BCG可能调节免疫活性并保护胰腺功能。初步结果来自于试点研究，虽然显示出一些希望，但需要更大且对照的试验来确认这些发现并建立安全性概况。
COVID-19疫情也激发了对BCG在呼吸道感染广泛保护潜力的兴趣。尽管大多数研究集中在皮内给药上，但一些试验正在评估皮下注射的实用性和免疫原性。然而，截至2025年，没有监管机构批准皮下注射BCG用于COVID-19的预防或治疗，推荐仅限于研究环境。
BCG免疫疗法的监管监督由国家机构提供，例如美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局，这些机构监测临床试验进展和安全性数据。世界卫生组织（WHO）继续为BCG的使用提供指导，尤其是在结核病控制方面，但也在跟踪新兴证据以寻找新适应症。
展望未来，预计未来几年的重要数据将来自于正在进行的II和III期试验，进一步明确皮下注射BCG在癌症免疫治疗和其他免疫介导疾病中的作用。如果证明其疗效和安全性，皮下注射BCG可能扩展其临床应用，为有限选择的患者提供新的治疗选项。
比较疗效：皮下注射与其他BCG给药方法
皮下注射卡介苗（BCG）免疫疗法长期以来被确定为针对结核病（TB）的BCG接种标准途径，现正被研究用于一系列免疫调节应用，包括膀胱癌和自身免疫疾病。到2025年，皮下注射与其他BCG给药方法（如皮内、膀胱内和粘膜途径）之间的比较研究正在加紧进行，以优化疗效、安全性和可及性。
皮下注射途径以向皮肤下的脂肪组织注射为特征，仍然是全球BCG接种最广泛使用的方法。这种方法因其技术简单和已建立的安全性而受到青睐。最新的临床试验数据显示，皮下注射BCG在高结核病负担人群中继续提供强大的免疫原性。然而，比较研究表明，皮内给药（即向皮肤本身注射）可能引发更强的局部免疫反应，从而在某些群体中增强保护。世卫组织（WHO）作为全球疫苗接种标准制定机构，继续推荐皮下注射和皮内BCG给药，而区域优先级则受到历史实践和后勤考虑的影响。
在膀胱癌的背景下，膀胱内BCG（即疫苗直接灌注到膀胱内）仍然是非肌肉侵袭性疾病的黄金标准。2025年的比较疗效研究则侧重于皮下注射BCG是否能作为辅助手段或替代疗法，尤其是在对膀胱内治疗不适宜的患者或膀胱内给药不太可行的情况下。早期阶段试验显示，虽然皮下注射BCG可能诱导系统免疫激活，但其在防止膀胱癌复发方面的疗效普遍低于直接的膀胱内给药。然而，研究仍在持续，以优化剂量方案和组合策略。
新兴给药方法，如粘膜（例如，鼻内或口服）BCG，也在研究中，其潜力在于诱导粘膜免疫并提高患者依从性。然而截至2025年，这些方法仍基本处于实验阶段，比较数据有限。国家过敏及传染病研究所（NIAID）作为免疫疗法的领先研究机构，正在支持若干试验以评估这些新型途径相对于皮下注射的免疫原性和安全性。
展望未来，皮下注射BCG与其他给药方法之间的比较疗效预计将通过正在进行的多中心试验和真实世界研究得以明确。这些调查的结果将为未来的指南提供信息，可能导致更个性化的BCG免疫疗法，针对疾病适应症、患者特征和资源可用性进行量身定制。
安全性概况和不良事件管理
皮下注射卡介苗（BCG）免疫疗法，历史上用于结核病预防，到了2025年由于其在膀胱癌和作为实验疗法于自身免疫及感染性疾病中的免疫调节潜力，再次引起了广泛关注。皮下注射BCG免疫疗法的安全性概况是一个关键考虑因素，尤其是在临床试验扩展和探索新适应症的背景下。
与皮下注射BCG给药相关的最常见不良事件是在注射部位的局部反应，例如红斑、硬结和轻度溃疡。这些效应通常是自限性的，且不需干预即可自行消退。系统性反应，包括发热、乏力和淋巴结肿大，发生的频率较低但有明确的文献记录。较为罕见但严重的并发症，例如播散性BCG感染（BCG-症），在免疫抑制者中有所报道。世界卫生组织（WHO）及国家监管机构继续密切监控这些事件，强调患者选择和免疫缺陷的预筛查的重要性。
2024-2025年正在进行和最近完成的临床试验的数据重申了在免疫健康成人中皮下注射BCG的整体安全性，其不良事件发生率与历史数据相比相当。例如，由国家卫生研究院（NIH）及学术中心赞助的研究报告显示，90%以上的不良事件为轻度到中度，严重不良事件发生在参与者中少于1%。这些发现与早期几年确立的安全性概况一致，尽管在研究新患者群体时仍需保持警惕。
不良事件管理协议已经演变，当前最佳实践包括及时识别系统症状、在怀疑BCG-症情况时使用抗结核疗法，以及针对严重病例暂时或永久中断疗法。疾病控制与预防中心（CDC）及其他公共卫生部门提供更新的临床指南，包括监测、报告和管理不良反应的建议。
展望未来，皮下注射BCG免疫疗法的安全性概况的前景依然谨慎乐观。持续的药物警戒、改进的患者筛选以及制订标准化的不良事件管理协议预计将进一步降低风险。当新的适应症被探索并且更大、更多样化的群体接受治疗时，监管机构、临床研究人员和制造商之间的持续合作将是确保患者安全和优化治疗效果的关键。
监管状态和指南（参考who.int和fda.gov）
皮下注射卡介苗（BCG）免疫疗法，历史上用于结核病（TB）预防，到了2025年由于其在免疫调节和癌症治疗中的潜在应用而重新受到监管和临床关注。皮下注射BCG免疫疗法的监管环境受到不断变化的证据、安全性考虑以及结核病及相关疾病的全球负担的影响。
世界卫生组织（WHO）继续将BCG列为基本药物，主要用于新生儿和婴儿结核病的预防，皮下注射途径被视为疫苗给药的标准。然而，WHO目前的指南并不支持在临床试验之外，皮下注射BCG用于非结核病的免疫疗法。该组织强调在扩大推荐时需要强有力的安全性和有效性数据，特别是考虑到在免疫抑制个体中出现局部脓肿和播散性BCG感染等不良事件的风险。
在美国，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准BCG用于非肌肉侵袭性膀胱癌的膀胱内使用，但尚未批准皮下注射BCG用于癌症或其他免疫介导疾病的免疫疗法。FDA对任何非标签或实验性的皮下注射用途保持谨慎态度，要求进行新药研究（IND）申请。截至2025年，未批准皮下注射BCG免疫疗法用于结核病疫苗接种之外的任何新用途，尽管为了评估其在肿瘤学和自身免疫疾病中的潜力，多个临床试验正在进行中。
在全球范围内，欧洲、加拿大和亚洲的监管机构在很大程度上与WHO和FDA的立场保持一致，将皮下注射BCG的使用限制在结核病预防，并密切监测任何扩展的适应症。欧洲药品管理局（EMA）及其他国家机构要求严格的临床证据和市场后监控，以确保任何新用途的安全性，反映了优先考虑患者安全的共识。
展望未来，皮下注射BCG免疫疗法的监管前景将取决于正在进行和未来临床试验的结果。如果这些研究显示出明显的益处和可管理的风险，指南的更新和潜在的新批准可能随之而来。在此之前，皮下注射BCG免疫疗法仍然是一个控制中的研究主题，而非常规临床实践，监管机构强调谨慎和基于证据的政策。
新兴研究和新型治疗靶点
皮下注射卡介苗（BCG）免疫疗法，历史上被用作对抗结核病的疫苗，正在经历重新关注，将其作为多种非结核症状中的免疫调节剂。在2025年，围绕其在肿瘤学、自身免疫疾病和过敏预防中的潜力的研究正在加大，推动力来源于免疫学的进步和对BCG广泛免疫刺激效应的深入理解。
最近的临床试验探讨了皮下注射BCG作为癌症免疫治疗的新颖辅助方式，尤其是对于免疫检查点抑制剂显示出有限疗效的恶性肿瘤。研究人员专注于BCG激活先天免疫反应和诱导训练免疫的能力，这可能增强抗肿瘤活性。黑色素瘤和膀胱癌的早期阶段研究正在进行，初步数据表明，皮下注射BCG可以调节肿瘤微环境，并可能在与标准治疗结合时改善患者的疗效。这些努力得到了学术联合体和癌症研究组织的支持，包括与国家癌症研究所的合作。
在肿瘤学之外，皮下注射BCG也在评估其在自身免疫和过敏性疾病中调节免疫反应的作用。正在进行的试验评估其在1型糖尿病、多发性硬化症和过敏性疾病中的疗效，基于BCG可以将免疫谱系向调节型表型转变并减少病理性炎症的证据。国家卫生研究院（NIH）和几家大学医院正在资助研究，以阐明最佳剂量方案并找出预测反应的生物标志物。
一个显著的新兴研究领域是将皮下注射BCG用于预防严重病毒感染，包括COVID-19和其它呼吸道疾病。虽然大规模研究对于BCG的保护效果产生了混合结果，但2025年的持续调查正在优化患者选择标准，并探讨与其他疫苗的联合策略。世界卫生组织（WHO）继续在这一领域监测和协调全球研究努力。
展望未来，皮下注射BCG免疫疗法的前景受到了配方科学的进步的影响，例如重组BCG菌株和新型佐剂系统的开发，以提高疗效和安全性。监管机构，包括欧洲药品管理局，正在与研究人员合作，建立新适应症的指南。随着未来几年正在进行试验的数据逐步成熟，皮下注射BCG可能成为一个多用途的免疫治疗平台，有潜力解决肿瘤学、自身免疫和传染病预防领域未被满足的需求。
市场增长和公众兴趣：趋势和预测（预计到2030年增长20-30%）
皮下注射卡介苗（BCG）免疫疗法，历史上用于预防结核病和治疗非肌肉侵袭性膀胱癌（NMIBC），截至2025年正在经历市场的重新增长和公众兴趣的提升。这种复苏源于临床应用的扩展、对免疫调节效应的持续研究以及对替代免疫疗法日益增加的需求。BCG免疫疗法的全球市场预计将在未来五年内以4-5%的年均增长率（CAGR）增长，累计增长在2030年可能达到20-30%。
多个因素支撑了这种乐观展望。首先，非肌肉侵袭性膀胱癌的全球负担持续存在，继续推动对BCG作为一线膀胱内疗法的需求。然而，皮下注射BCG也正在被研究用于治疗其他恶性肿瘤和自身免疫疾病，扩大了其临床效用。特别是在COVID-19疫情之后，研究BCG非特异性免疫增强特性的兴趣加速，研究探讨其在减少各种传染病以及1型糖尿病的发生率或严重性方面的作用。
世界卫生组织（WHO）和疾病控制与预防中心（CDC）等关键组织继续监测和支持BCG疫苗的供应和研究，鉴于其在公共卫生中的关键作用。与此同时，主要制造商如赛诺菲和默克公司正在增加生产能力和供应链韧性，以应对周期性短缺并满足日益增长的需求。
公众对皮下注射BCG免疫疗法的兴趣也受到对免疫疗法潜力意识的提升，以及患者组织和研究联合体的倡导的推动。临床试验的扩展，特别是在北美、欧洲和部分亚洲，有望进一步验证并可能扩大皮下注射BCG的批准适应症。监管机构，如欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局，正在密切关注这些发展，预计到2027年会有多个新试验结果出炉。
总之，皮下注射BCG免疫疗法的市场预计将在2030年前显著增长，受到适应症扩展、活跃的研究活动以及公共和机构兴趣增加的驱动。未来几年的发展对于确定BCG的临床应用范围及其在不断变化的免疫疗法领域的角色至关重要。
未来展望：挑战、机遇与前行之路
截至2025年，皮下注射卡介苗（BCG）免疫疗法正处于一个关键的转折点，长期存在和新出现的挑战共同塑造其未来发展轨迹。BCG作为对抗结核病的疫苗，因其免疫调节特性而被研究并应用于包括膀胱癌、1型糖尿病和自身免疫疾病在内的一系列非结核疾病。预计未来几年将在临床研究和监管环境中看到重大进展。
主要挑战之一仍然是优化剂量方案和给药协议。尽管膀胱内BCG已在非肌肉侵袭性膀胱癌中建立了良好的基础，皮下注射正被探索用于全身免疫调节。最近和正在进行的临床试验正在评估皮下注射BCG在1型糖尿病和多发性硬化症等疾病中的疗效和安全性，早期结果显示出希望，但也强调了患者反应和不良事件特征的可变性。BCG菌株和制造工艺的标准化是另一个重要问题，因为子株的差异可能影响免疫原性和临床结果。世卫组织（WHO）和国家监管机构正愈发关注，致力于协调质量控制和供应链管理，以确保产品的一致可用性和安全性。
皮下注射BCG免疫疗法的机遇正在扩大，尤其是在对慢性和自身免疫疾病的免疫干预兴趣日益上升的背景下。免疫学和系统生物学的进展使得BCG的作用机制得以深入理解，可能促使更有针对性和个性化的方法的开发。此外，全球对流行病应对的推动以及对广泛保护性疫苗的需求使得对BCG非特异性免疫益处的关注再度升温，多个研究正在进行以评估其在减少对呼吸道感染和其他新兴病原体的易感性方面的潜在作用。
展望未来，前进的道路可能涉及大规模的多中心临床试验和真实世界证据的生成，以确立皮下注射BCG在不同人群中的长期疗效和安全性。学术机构、公共卫生机构和制造商之间的合作——例如全球最大的BCG生产商之一印度血清研究所（Serum Institute of India）——对于解决供应、分配和获取挑战至关重要，特别是在中低收入国家。监管的统一和市场后的监测也将至关重要，以便监控罕见不良事件和优化利益风险配置。
总之，尽管皮下注射BCG免疫疗法面临显著的科学和后勤障碍，但其广泛的免疫潜力及不断扩展的研究基础使其在未来几年内展现出良好的发展前景。对研究、基础设施和国际合作的战略投资将是揭示其全部治疗价值的关键。
来源与参考文献
